O acometimento isolado ou combinado dos neurônios motores direciona o diagnóstico para patologias neurodegenerativas específicas:
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Primeiro Neurônio Motor Isolado: A principal causa degenerativa é a esclerose lateral primária. Diagnósticos diferenciais sistêmicos importantes incluem a deficiência de vitamina B12, causadora da degeneração combinada subaguda (lesão concomitante dos cordões posteriores e tratos corticoespinhais).
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Segundo Neurônio Motor Isolado: Associa-se à atrofia muscular espinhal (origem genética) ou à atrofia muscular progressiva (origem degenerativa).
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Comprometimento Concomitante (1º e 2º Neurônios): É a marca registrada da Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), onde o paciente exibe simultaneamente sinais de hipertonia/hiper-reflexia e amiotrofia/fasciculações