INFECÇÃO CONGÊNITA PELO VÍRUS ZIKA
Eduardo Tiburcio – M9 2016.2
Problemática: a epidemia de Zika e o “boom” de microcefalia
Uma possível relação entre infecção intrauterina pelo vírus Zika (ZIKV) e microcefalia precoce foi inicialmente proposta, baseada na observação de médicos do Nordeste do Brasil, que detectaram um súbito aumento na incidência de nascimentos de crianças microcefálicas, após a identificação da entrada do vírus no país (1, 2, 3).
A penetração do vírus no sistema nervoso central (SNC), ultrapassando a barreira hematoencefálica já foi demonstrada em modelos animais (1, 3, 4). Além da capacidade de afetar o SNC, visto o aumento de 20 vezes na incidência de Síndrome de Guillain-Barré (SGB) segundo relatos do surto de ZIKV na Micronésia bem como pelos casos de SGB após infecção pelo patógeno na Polinésia Francesa (3, 4, 5).
Da perspectiva obstétrica, considerando-se que parte das gestantes dos recém natos com microcefalia tiveram exantema durante a gravidez, a possibilidade de transmissão maternofetal do ZIKV causando danos neurológicos foi levantada. Após a realização de testes diagnósticos em recém natos com microcefalia e outras malformações, a presença do vírus no sangue, no líquido amniótico e em tecidos dos pacientes foi detectada, comprovando a suposição inicial (2, 3).
Atualmente, devido à progressão da extensão dos casos de microcefalia, a situação se tornou extremamente preocupante da perspectiva de saúde pública, visto que apenas 18% dos pacientes infectados são sintomáticos e não há tratamento para a doença (3). Alia-se ainda a dúvida quanto ao período de latência do vírus e a sua capacidade de infectar um possível futuro feto a partir de uma mulher infectada antes da concepção. Assim, torna-se necessária uma abordagem muito cautelosa com monitorização prenatal atenta de todas as gestantes, independentemente de quando se manifestaram sinais de infecção pelo ZIKV ou mesmo em caso de nenhuma clínica ter sido apresentada (3).
O Vírus Zika
Membro da família Flaviviridae, gênero Flavivirus, é um vírus RNA fita simples composto de um capsídeo proteico envolto por um envelope lipídico por meio do qual se liga a proteínas e glicoproteínas da membrana plasmática (1, 3, 4). Dentre as proteínas estruturais do vírus destaca-se a proteína E responsável por etapas fundamentais do seu ciclo de vida, como adesão celular, fusão de membrana e penetração na célula hospedeira (1, 4).
O ZIKV foi inicialmente isolado de macacos Rhesus na floresta Zika em Uganda. Entre os anos 1950 e 1960, os primeiros casos de infecção humana por ZIKV foram confirmados por testes sorológicos em Uganda, Nigéria, Senegal e Tanzânia (1, 3). O vírus se disseminou para a Ásia tendo o primeiro surto importante na Micronésia (Ilha Yap) em 2007 e posteriormente em 2012/2013 na Polinésia Francesa (1, 5).
Eduardo Tiburcio – M9 2016.2
Problemática: a epidemia de Zika e o “boom” de microcefalia
Uma possível relação entre infecção intrauterina pelo vírus Zika (ZIKV) e microcefalia precoce foi inicialmente proposta, baseada na observação de médicos do Nordeste do Brasil, que detectaram um súbito aumento na incidência de nascimentos de crianças microcefálicas, após a identificação da entrada do vírus no país (1, 2, 3).
A penetração do vírus no sistema nervoso central (SNC), ultrapassando a barreira hematoencefálica já foi demonstrada em modelos animais (1, 3, 4). Além da capacidade de afetar o SNC, visto o aumento de 20 vezes na incidência de Síndrome de Guillain-Barré (SGB) segundo relatos do surto de ZIKV na Micronésia bem como pelos casos de SGB após infecção pelo patógeno na Polinésia Francesa (3, 4, 5).
Da perspectiva obstétrica, considerando-se que parte das gestantes dos recém natos com microcefalia tiveram exantema durante a gravidez, a possibilidade de transmissão maternofetal do ZIKV causando danos neurológicos foi levantada. Após a realização de testes diagnósticos em recém natos com microcefalia e outras malformações, a presença do vírus no sangue, no líquido amniótico e em tecidos dos pacientes foi detectada, comprovando a suposição inicial (2, 3).
Atualmente, devido à progressão da extensão dos casos de microcefalia, a situação se tornou extremamente preocupante da perspectiva de saúde pública, visto que apenas 18% dos pacientes infectados são sintomáticos e não há tratamento para a doença (3). Alia-se ainda a dúvida quanto ao período de latência do vírus e a sua capacidade de infectar um possível futuro feto a partir de uma mulher infectada antes da concepção. Assim, torna-se necessária uma abordagem muito cautelosa com monitorização prenatal atenta de todas as gestantes, independentemente de quando se manifestaram sinais de infecção pelo ZIKV ou mesmo em caso de nenhuma clínica ter sido apresentada (3).
O Vírus Zika
Membro da família Flaviviridae, gênero Flavivirus, é um vírus RNA fita simples composto de um capsídeo proteico envolto por um envelope lipídico por meio do qual se liga a proteínas e glicoproteínas da membrana plasmática (1, 3, 4). Dentre as proteínas estruturais do vírus destaca-se a proteína E responsável por etapas fundamentais do seu ciclo de vida, como adesão celular, fusão de membrana e penetração na célula hospedeira (1, 4).
O ZIKV foi inicialmente isolado de macacos Rhesus na floresta Zika em Uganda. Entre os anos 1950 e 1960, os primeiros casos de infecção humana por ZIKV foram confirmados por testes sorológicos em Uganda, Nigéria, Senegal e Tanzânia (1, 3). O vírus se disseminou para a Ásia tendo o primeiro surto importante na Micronésia (Ilha Yap) em 2007 e posteriormente em 2012/2013 na Polinésia Francesa (1, 5).
O ZIKV chegou ao Brasil provavelmente entre 2013 e 2014 quando o país sedeou eventos internacionais como a visita do Papa Francisco com a Jornada Mundial da Juventude, em 2013, e a Copa do Mundo da Fifa e o campeonato de canoagem que contou com a delegação da Polinésia Francesa em 2014 (5).
Transmissão
VETORIAL
O ZIKV é uma arbovirose transmitida principal e originalmente pela picada do mosquito Aedes aegypt assim como outros Flavivirus semelhantes, chikungunya (CHIKV), dengue (DENV), febre amarela (YFV) e encefalite do Oeste Nilo (WNV) (1, 3, 4, 5). Propõe-se transmissão por outras espécies de mosquitos Aedes bem como pelo Culex, no entanto, a capacidade destes outros possíveis vetores transmitirem o vírus ainda não foi comprovada (3, 5).
TRANSPLACENTÁRIA
A partir da relação causal estabelecida entre a elevada incidência de novos casos de microcefalia em recém natos de mães com sinais e sintomas de ZIKAV durante a gestação, levantou-se a hipótese de uma possível transmissão transplacentária com o vírus sendo responsável pelas alterações neurológicas (1, 2, 3, 4, 5). Esta via de transmissão foi confirmada pela detecção do genoma viral no sangue materno, no líquido amniótico, e em tecidos ou fluídos corporais de neonatos com microcefalia (1, 2, 3, 5).
Durante a gestação em mamíferos, a placenta age como a única barreira física e imunológica entre os compartimentos materno e fetal. Trofoblastos humanos primários (THP) consistem em citotrofobastos e sinciciotrofoblastos que são as células chave da barreira, com sinciciotrofoblastos banhados diretamente por sangue materno (Fig1) (4).
THP de placentas a termo são refratários a infecção pelo ZIKV devido a sua liberação constitutiva do antiviral IFNλ1 (4). Além disso, o meio de THP não infectados protegeu células não placentárias de infecção pelo ZIKV e os THP expressaram altos níveis de genes estimulados por interferon (ISG), indicando que IFNλ1 funciona tanto de forma parácrina quanto autócrina para proteger células trofoblásticas e não trofoblásticas (4).
Linhagens celulares de trofoblastos culturadas a partir de enxertos de coriocarcinoma e de vilos coriônicos humanos de primeiro trimestre foram susceptíveis a infecção pelo ZIKV (4). Inversamente, placentas próximas a termo, que formam uma barreira placentária melhor desenvolvida, exibiram maior resistência à infecção. Para infectar sinciciotrofoblastos, o ZIKV precisa evadir as restrições impostas pelo IFNλ1 trofoblástico e outros fatores antivirais não específicos e/ou acessar o compartimento fetal por estratégias alternativas de cruzamento da barreira placentária, pelo menos, a partir do segundo trimestre da gestação. Essas vias podem incluir rotas de infecção não trofoblásticas, como infecção via células imunes, ou transcitose de vírions complexados a imunoglobulinas maternas pelo receptor Fc neonatal (4).
Macrófagos placentários humanos (células de Hofbauer [HC]) foram recentemente descritos como permissivos à infecção pelo ZIKV. Esta célula de defesa inata pode representar um alvo chave na placenta buscado pelo vírus uma
Transmissão
VETORIAL
O ZIKV é uma arbovirose transmitida principal e originalmente pela picada do mosquito Aedes aegypt assim como outros Flavivirus semelhantes, chikungunya (CHIKV), dengue (DENV), febre amarela (YFV) e encefalite do Oeste Nilo (WNV) (1, 3, 4, 5). Propõe-se transmissão por outras espécies de mosquitos Aedes bem como pelo Culex, no entanto, a capacidade destes outros possíveis vetores transmitirem o vírus ainda não foi comprovada (3, 5).
TRANSPLACENTÁRIA
A partir da relação causal estabelecida entre a elevada incidência de novos casos de microcefalia em recém natos de mães com sinais e sintomas de ZIKAV durante a gestação, levantou-se a hipótese de uma possível transmissão transplacentária com o vírus sendo responsável pelas alterações neurológicas (1, 2, 3, 4, 5). Esta via de transmissão foi confirmada pela detecção do genoma viral no sangue materno, no líquido amniótico, e em tecidos ou fluídos corporais de neonatos com microcefalia (1, 2, 3, 5).
Durante a gestação em mamíferos, a placenta age como a única barreira física e imunológica entre os compartimentos materno e fetal. Trofoblastos humanos primários (THP) consistem em citotrofobastos e sinciciotrofoblastos que são as células chave da barreira, com sinciciotrofoblastos banhados diretamente por sangue materno (Fig1) (4).
THP de placentas a termo são refratários a infecção pelo ZIKV devido a sua liberação constitutiva do antiviral IFNλ1 (4). Além disso, o meio de THP não infectados protegeu células não placentárias de infecção pelo ZIKV e os THP expressaram altos níveis de genes estimulados por interferon (ISG), indicando que IFNλ1 funciona tanto de forma parácrina quanto autócrina para proteger células trofoblásticas e não trofoblásticas (4).
Linhagens celulares de trofoblastos culturadas a partir de enxertos de coriocarcinoma e de vilos coriônicos humanos de primeiro trimestre foram susceptíveis a infecção pelo ZIKV (4). Inversamente, placentas próximas a termo, que formam uma barreira placentária melhor desenvolvida, exibiram maior resistência à infecção. Para infectar sinciciotrofoblastos, o ZIKV precisa evadir as restrições impostas pelo IFNλ1 trofoblástico e outros fatores antivirais não específicos e/ou acessar o compartimento fetal por estratégias alternativas de cruzamento da barreira placentária, pelo menos, a partir do segundo trimestre da gestação. Essas vias podem incluir rotas de infecção não trofoblásticas, como infecção via células imunes, ou transcitose de vírions complexados a imunoglobulinas maternas pelo receptor Fc neonatal (4).
Macrófagos placentários humanos (células de Hofbauer [HC]) foram recentemente descritos como permissivos à infecção pelo ZIKV. Esta célula de defesa inata pode representar um alvo chave na placenta buscado pelo vírus uma
vez penetrado na camada trofoblástica (4). Citotrofoblastos também permitiram replicação do ZIKV, no entanto, com cinética replicatória atrasada e com expressão de ISG. Assim, pode haver uma papel da replicação viral em citotrofoblastos e HC no mecanismo de facilitação da transmissão vertical do ZIKV (4).
Contudo, como sinciciotrofoblastos são refratários à infecção pelo ZIKV, o mecanismo pelo qual o vírus acessa a camada subjacente de citotrofoblastos e HC permanece desconhecido. Vale ressaltar ainda que a placenta humana passa por diversas alterações morfológicas entre o primeiro e o segundo trimestre da gestação, sendo as mais notórias a ausência de contato entre sangue materno e sinciciotrofoblastos no primeiro trimestre e a significativa redução da camada de citotrofoblastos conforme a gravidez progride. Assim, o mecanismo pelo qual o ZIKV é transmitido verticalmente pode ser distinto em diferentes idades gestacionais (4).
Cauchemez et al. (2016) quantificaram e caracterizaram a associação entre a infecção pelo ZIKV na gravidez e microcefalia a partir de dados do surto na Polinésia Francesa entre 2013 e 2014. Dos oito casos de microcefalia analisados, sete ocorreram em um intervalo de tempo de 4 meses após o surto de ZIKV. A partir de um modelo matemático desenhado para predizer tendências temporais, o grupo estimou o risco de infecção congênita pelo ZIKV no primeiro trimestre da gestação em 1%.
Isoladamente, o risco pode parecer baixo ao comparado com outras infecções virais associadas a malformações congênitas: 13% das infecções primárias por citomegalovírus (CMV) na gravidez resultam em doenças congênitas sintomáticas, o risco de síndrome de rubéola congênita varia de 38% a 100% em mães infectadas no primeiro trimestre e globalmente resultados fetais adversos são vistos em 10% das mulheres infectadas por parvovúrus B19 (6). No entanto, uma importante diferença é que a incidência do ZIKV na população em geral pode ser muito alta durante surtos (66% na Polinésia Francesa e 73% na Ilha Yap) (6).
Por outro lado, 1-4% das gestantes são infectadas por CMV, menos de dez casos de rubéola são vistos em grávidas por ano na França e 0,61-1,24% das mulheres em idade fértil são infectadas pelo parvovírus B19. Assim, apesar de a infecção pelo ZIKV ser associada a um baixo risco fetal, ela é uma importante questão de saúde pública (6).
Esta análise sugere fortemente a hipótese de que infecção materna no primeiro trimestre de gravidez está associada a um maior risco de microcefalia (6). Ademais, apesar de a análise ter sido restrita à ligação entre o ZIKV e microcefalia, é importante investigar se o vírus não estaria relacionado a outras complicações neurológicas fetais ou neonatais (6).
OUTRAS
Apesar de controversas e ainda não totalmente esclarecidas, foram propostas ainda possíveis transmissões sexual, pela saliva e por leite materno pelo isolamento do vírus nestas secreções (3, 4, 5). Possível transmissão via transfusão sanguínea foi sugerida e casos suspeitos estão sendo investigados (5).
Contudo, como sinciciotrofoblastos são refratários à infecção pelo ZIKV, o mecanismo pelo qual o vírus acessa a camada subjacente de citotrofoblastos e HC permanece desconhecido. Vale ressaltar ainda que a placenta humana passa por diversas alterações morfológicas entre o primeiro e o segundo trimestre da gestação, sendo as mais notórias a ausência de contato entre sangue materno e sinciciotrofoblastos no primeiro trimestre e a significativa redução da camada de citotrofoblastos conforme a gravidez progride. Assim, o mecanismo pelo qual o ZIKV é transmitido verticalmente pode ser distinto em diferentes idades gestacionais (4).
Cauchemez et al. (2016) quantificaram e caracterizaram a associação entre a infecção pelo ZIKV na gravidez e microcefalia a partir de dados do surto na Polinésia Francesa entre 2013 e 2014. Dos oito casos de microcefalia analisados, sete ocorreram em um intervalo de tempo de 4 meses após o surto de ZIKV. A partir de um modelo matemático desenhado para predizer tendências temporais, o grupo estimou o risco de infecção congênita pelo ZIKV no primeiro trimestre da gestação em 1%.
Isoladamente, o risco pode parecer baixo ao comparado com outras infecções virais associadas a malformações congênitas: 13% das infecções primárias por citomegalovírus (CMV) na gravidez resultam em doenças congênitas sintomáticas, o risco de síndrome de rubéola congênita varia de 38% a 100% em mães infectadas no primeiro trimestre e globalmente resultados fetais adversos são vistos em 10% das mulheres infectadas por parvovúrus B19 (6). No entanto, uma importante diferença é que a incidência do ZIKV na população em geral pode ser muito alta durante surtos (66% na Polinésia Francesa e 73% na Ilha Yap) (6).
Por outro lado, 1-4% das gestantes são infectadas por CMV, menos de dez casos de rubéola são vistos em grávidas por ano na França e 0,61-1,24% das mulheres em idade fértil são infectadas pelo parvovírus B19. Assim, apesar de a infecção pelo ZIKV ser associada a um baixo risco fetal, ela é uma importante questão de saúde pública (6).
Esta análise sugere fortemente a hipótese de que infecção materna no primeiro trimestre de gravidez está associada a um maior risco de microcefalia (6). Ademais, apesar de a análise ter sido restrita à ligação entre o ZIKV e microcefalia, é importante investigar se o vírus não estaria relacionado a outras complicações neurológicas fetais ou neonatais (6).
OUTRAS
Apesar de controversas e ainda não totalmente esclarecidas, foram propostas ainda possíveis transmissões sexual, pela saliva e por leite materno pelo isolamento do vírus nestas secreções (3, 4, 5). Possível transmissão via transfusão sanguínea foi sugerida e casos suspeitos estão sendo investigados (5).
type II interferon (IFN) responses (Hamel et al., 2015). may be particularly vulnerable to ZIKV infection in the
ZIKV also interacted with DC-SIGN to initiate infection of developing brain (Fig. 1). Both single-cell RNA-sequencing immature Mo-DCs, whereas members of the TIM and TAM and immunohistochemistry analyses confirmed high levels family of phosphatidylserine receptors possibly serve as of expression of the AXL receptor on radial glia cells receptors or attachment factors for other cells; in cutaneous
FIG. 1. ZIKV infection mechanisms and neuropatho- genesis. ZIKV is transmitted via the bite of an infected Aedes mosquito. (A) Both dermal fi- broblasts and epidermal kera- tinocytes are targets of ZIKV infection, potentially transmit- ting infection to dermal den- dritic cells (Langerhans cell), thereby facilitating ZIKV dis- semination. (B) Transplacental delivery of ZIKV to fetus may occur by infection of cyto- trophoblasts or transmigration of infected primary human placental macrophages (Hof- bauer cells), suggesting a novel mechanism for intrauterine transmission. On ZIKV infec- tion, Hofbauer placental mac- rophages secrete type I IFN and upregulate ISGs, although cells remain permissive to ZIKV replication. (C) At late stages of pregnancy, the production of IFNl1 and ISGs by placental syncytiotrophoblasts may exert protective effects inhibiting ZIKV infection. (D) ZIKV di- rectly targets neural progenitor cells during the first trimester of fetal brain development. The TAM receptor AXL may have an important role in ZIKV en- try within neural cells. ZIKV- dependent activation of TLR3- mediated immune responses leads to dysregulation of genes involved in neuronal develop- ment and apoptosis, resulting in severe damage to the em- bryonic brain, including mi- crocephaly. ISGs, interferon stimulated genes; ZIKV, Zika virus. Figure illustrated by David Olagnier using the Ser- vier Medical Art library (www.servier.fr/smart/banque-
dimages-powerpoint). FIGURA 1: MECANISMOS DE INFECÇÃO PELO ZIKV E NEUROPATOGÊNESE. ZIKAV é transmitido pela picada do mosquito Aedes. (A) Tanto fibroblastos dérmicos quanto queratinócitos epidérmicos são alvos da infecção pelo ZIKV, potencialmente transmitindo infecção a células dendríticas na derme (células de Langerhans), o que facilita a disseminação do ZIKV. (B) Passagem transplacentária ao feto pode ocorrer por infecção de citotrofoblastos ou transmigração de macrófagos placentários primários (células de Hofbauer), sugerindo um novo mecanismo para transmissão intrauterina. Na infecção por ZIKV, macrófagos placentários de Hofbauer secretam IFN tipo I e suprarregulam ISGs, apesar de as células permanecerem permissivas à replicação viral. (C) Em estágios tardios da gestação, produção de IFNλ1 e ISGs por sinciciotrofoblastos pode exercer efeitos protetores, inibindo a infecção por ZIKV. (D) ZIKV redireciona alvos de células progenitoras neurais durante o 1o trimestre de desenvolvimento cerebral. O receptor AXL pode ter importante papel na entrada do ZIKV em células neurais. A ativação de resposta imunológica mediada por TLR3 leva à desregulação de genes envolvidos no desenvolvimento neural e à apoptose, resultando em severos danos ao cérebro embrionário, incluindo microcefalia. ISGs: interferon stimulated genes; ZIKV: vírus Zika. Figura ilustrada por David Olagnier usando o Servier Medical Art library (www.servier.fr/smart/banque-dimages- powerpoint).
FIG. 1. ZIKV infection mechanisms and neuropatho- genesis. ZIKV is transmitted via the bite of an infected Aedes mosquito. (A) Both dermal fi- broblasts and epidermal kera- tinocytes are targets of ZIKV infection, potentially transmit- ting infection to dermal den- dritic cells (Langerhans cell), thereby facilitating ZIKV dis- semination. (B) Transplacental delivery of ZIKV to fetus may occur by infection of cyto- trophoblasts or transmigration of infected primary human placental macrophages (Hof- bauer cells), suggesting a novel mechanism for intrauterine transmission. On ZIKV infec- tion, Hofbauer placental mac- rophages secrete type I IFN and upregulate ISGs, although cells remain permissive to ZIKV replication. (C) At late stages of pregnancy, the production of IFNl1 and ISGs by placental syncytiotrophoblasts may exert protective effects inhibiting ZIKV infection. (D) ZIKV di- rectly targets neural progenitor cells during the first trimester of fetal brain development. The TAM receptor AXL may have an important role in ZIKV en- try within neural cells. ZIKV- dependent activation of TLR3- mediated immune responses leads to dysregulation of genes involved in neuronal develop- ment and apoptosis, resulting in severe damage to the em- bryonic brain, including mi- crocephaly. ISGs, interferon stimulated genes; ZIKV, Zika virus. Figure illustrated by David Olagnier using the Ser- vier Medical Art library (www.servier.fr/smart/banque-
dimages-powerpoint). FIGURA 1: MECANISMOS DE INFECÇÃO PELO ZIKV E NEUROPATOGÊNESE. ZIKAV é transmitido pela picada do mosquito Aedes. (A) Tanto fibroblastos dérmicos quanto queratinócitos epidérmicos são alvos da infecção pelo ZIKV, potencialmente transmitindo infecção a células dendríticas na derme (células de Langerhans), o que facilita a disseminação do ZIKV. (B) Passagem transplacentária ao feto pode ocorrer por infecção de citotrofoblastos ou transmigração de macrófagos placentários primários (células de Hofbauer), sugerindo um novo mecanismo para transmissão intrauterina. Na infecção por ZIKV, macrófagos placentários de Hofbauer secretam IFN tipo I e suprarregulam ISGs, apesar de as células permanecerem permissivas à replicação viral. (C) Em estágios tardios da gestação, produção de IFNλ1 e ISGs por sinciciotrofoblastos pode exercer efeitos protetores, inibindo a infecção por ZIKV. (D) ZIKV redireciona alvos de células progenitoras neurais durante o 1o trimestre de desenvolvimento cerebral. O receptor AXL pode ter importante papel na entrada do ZIKV em células neurais. A ativação de resposta imunológica mediada por TLR3 leva à desregulação de genes envolvidos no desenvolvimento neural e à apoptose, resultando em severos danos ao cérebro embrionário, incluindo microcefalia. ISGs: interferon stimulated genes; ZIKV: vírus Zika. Figura ilustrada por David Olagnier usando o Servier Medical Art library (www.servier.fr/smart/banque-dimages- powerpoint).
(Nowakowski et al., 2016); in contrast, other entry receptor
Diagnóstico
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Os critérios clínicos para o diagnóstico dessa virose autolimitada incluem exantema maculopalular pruriginoso mais dois dos seguintes: febre (geralmente baixa de um a dois dias de duração), conjuntivite não purulenta, poliartralgia e edema periarticular (1, 3, 5). Outros sinais e sintomas como mialgia, cefaleia retroorbitária, vômitos e linfonodomegalias podem estar presentes (1, 3, 5).
SOROLOGIA E CARGA VIRAL
A partir deste quadro clínico o diagnóstico deve ser confirmado pela detecção do vírus no sangue. A detecção do RNA viral na fase aguda, até 10 dias do início dos sintomas, por transcrição reversa da reação em cadeia da polimerase (RT-PCR ) é o método de escolha até o momento (1, 3). Sorologia com identificação de imunoglobulina IgM por ELISA tem sido feita mas falso positivos por reação cruzada com DENV tem ocorrido (1, 3).
O teste de biologia molecular também se mostrou eficaz na identificação viral no líquido amniótico e na urina, sendo esta última amostra positiva mesmo após 10 dias do início dos sintomas e término da fase aguda (1, 3).
Complicações: Síndrome Congênita do Vírus Zika
NEUROPATOGÊNESE
Experimentalmente demonstrou-se que fibroblastos dérmicos humanos, queratinócitos epidérmicos e células dendríticas imaturas eram todos permissivos ao ZIKV isolado na Polinésia Francesa. TLR3 foi identificado como o receptor inicialmente envolvido na infecção do ZIKV em fribroblastos humanos (4).
Nowakowski et al. (2016) examinaram o repertório de receptores das células gliais radiais no cérebro fetal envolvido no acoplamento e entrada do ZIKV durante a neurogênese. Diversos genes de receptores de entrada de Flavivirus, incluindo o receptor AXL, estavam aumentados em células gliais radiais, astrócitos, células endoteliais e micróglia, sugerindo que estas populações celulares poderiam ser particularmente vulneráveis à infecção pelo ZIKV no cérebro em desenvolvimento (Fig 1). Tanto sequenciamento de RNA quanto análises imunohistoquímicas confirmaram alto nível de expressão do receptor AXL em células gliais radiais.
O tropismo do ZIKV estende-se a células progenitoras neurais humanas (CPNh). Células tronco pluripotentes humanas induzidas foram infectadas de forma eficaz com ZIKV, aumentando a morte celular e desregulando a progressão do ciclo celular, resultando em redução do crescimento de CPNh em cultura (4). Análise global da expressão gênica das CPNh infectadas demonstrou desregulação transcricional de vias ligadas ao ciclo celular. Estes resultados estabelecem CPNh, população constitutiva do cérebro em desenvolvimento, como alvo de infecção e lesão pelo ZIKV (4).
Outros estudos examinaram os efeitos da infecção por ZIKV em neuroesferas e organoides cerebrais desenvolvidos a partir do crescimento de células tronco neurais humanas. Estes modelos experimentais mimetizam o
Os critérios clínicos para o diagnóstico dessa virose autolimitada incluem exantema maculopalular pruriginoso mais dois dos seguintes: febre (geralmente baixa de um a dois dias de duração), conjuntivite não purulenta, poliartralgia e edema periarticular (1, 3, 5). Outros sinais e sintomas como mialgia, cefaleia retroorbitária, vômitos e linfonodomegalias podem estar presentes (1, 3, 5).
SOROLOGIA E CARGA VIRAL
A partir deste quadro clínico o diagnóstico deve ser confirmado pela detecção do vírus no sangue. A detecção do RNA viral na fase aguda, até 10 dias do início dos sintomas, por transcrição reversa da reação em cadeia da polimerase (RT-PCR ) é o método de escolha até o momento (1, 3). Sorologia com identificação de imunoglobulina IgM por ELISA tem sido feita mas falso positivos por reação cruzada com DENV tem ocorrido (1, 3).
O teste de biologia molecular também se mostrou eficaz na identificação viral no líquido amniótico e na urina, sendo esta última amostra positiva mesmo após 10 dias do início dos sintomas e término da fase aguda (1, 3).
Complicações: Síndrome Congênita do Vírus Zika
NEUROPATOGÊNESE
Experimentalmente demonstrou-se que fibroblastos dérmicos humanos, queratinócitos epidérmicos e células dendríticas imaturas eram todos permissivos ao ZIKV isolado na Polinésia Francesa. TLR3 foi identificado como o receptor inicialmente envolvido na infecção do ZIKV em fribroblastos humanos (4).
Nowakowski et al. (2016) examinaram o repertório de receptores das células gliais radiais no cérebro fetal envolvido no acoplamento e entrada do ZIKV durante a neurogênese. Diversos genes de receptores de entrada de Flavivirus, incluindo o receptor AXL, estavam aumentados em células gliais radiais, astrócitos, células endoteliais e micróglia, sugerindo que estas populações celulares poderiam ser particularmente vulneráveis à infecção pelo ZIKV no cérebro em desenvolvimento (Fig 1). Tanto sequenciamento de RNA quanto análises imunohistoquímicas confirmaram alto nível de expressão do receptor AXL em células gliais radiais.
O tropismo do ZIKV estende-se a células progenitoras neurais humanas (CPNh). Células tronco pluripotentes humanas induzidas foram infectadas de forma eficaz com ZIKV, aumentando a morte celular e desregulando a progressão do ciclo celular, resultando em redução do crescimento de CPNh em cultura (4). Análise global da expressão gênica das CPNh infectadas demonstrou desregulação transcricional de vias ligadas ao ciclo celular. Estes resultados estabelecem CPNh, população constitutiva do cérebro em desenvolvimento, como alvo de infecção e lesão pelo ZIKV (4).
Outros estudos examinaram os efeitos da infecção por ZIKV em neuroesferas e organoides cerebrais desenvolvidos a partir do crescimento de células tronco neurais humanas. Estes modelos experimentais mimetizam o
desenvolvimento cerebral de modo que neuroesferas representam os estágios mais iniciais da neurogênese enquanto organoides cerebrais correspondem ao neocórtex fetal no primeiro trimestre (4).
CPNh infectadas pelo ZIKV desenvolveram muito poucas neuroesferas e estas apresentaram anormalidades morfológicas com descolamento celular, núcleos apoptóticos e estruturas membranares afinadas, quando comparadas a condições controle (8). Este modelo mimetiza eventos do desenvolvimento cerebral no primeiro trimestre e sugere que infecção pelo ZIKV neste período possa danificar o cérebro em desenvolvimento.
Culturas de organoides cerebrais gerados a partir de células tronco embrionárias humanas mostraram que a infecção por ZIKV compromete o desenvolvimento e inibe severamente o crescimento dos organoides por ativação de resposta imune mediada via TLR3 (9) (Fig 1). Análise do transcriptoma dos organoides cerebrais mostrou desregulação de genes ligados ao desenvolvimento neuronal e a vias apoptóticas mediadas por estimulação via TLR3. Inversamente, a inibição de TLR3 reduziu o fenótipo da infecção por ZIKV, corroborando com os resultados anteriores (9). Este estudo oferece compreensão do mecanismo das bases da microcefalia em recém natos infectados por ZIKV.
Em modelos murinos, cobaias infectadas mais precocemente (3 semanas de vida) mostraram viremia precoce no 2o dia, o ZIKV foi detectado no cérebro no 3o dia e no 6o dia sinais de doença neurológica se manifestaram. Estes animais morreram da doença no 7o dia de infecção. Por outro lado, em cobaias mais velhas (11 semanas de vida), sinais de doença, viremia e perda de peso foram detectados mas os animais se recuperaram no 8o dia de infecção (4).
Para investigação da transmissão transplacentária, ZIKV foi inoculado em cobaias fêmeas após cruzamento nos 6,5o ou 7,5o dias embrionários. O ZIKV infectou as fêmeas danificando a barreira placentária e infectando o feto em desenvolvimento, concomitantemente com infecção trofoblástica, insuficiência placentária e crescimento intrauterino restrito (4).
O conjunto destes resultados experimentais tanto em nível celular como em modelo animal, mostra o tropismo, a capacidade de infecção e de lesão do SNC pelo ZIKV. Além disso, são evidenciados os possíveis mecanismos pelos quais se estabelecem as lesões neurológicas e a consequente microcefalia observada nos neonatos com infecção confirmada pelo vírus. Além disso, os achados sugerem uma maior probabilidade e gravidade do quadro em infecções durante o primeiro trimestre de gestação.
MICROCEFALIA
Microcefalia é definida como o perímetro cefálico occipto-frontal menor que dois desvios padrões da média para idade e sexo (1, 3). Vale ressaltar que microcefalia não é um diagnóstico, mas um achado clínico, devendo a sua etiologia ser sempre investigada (3).
As microcefalias podem ser divididas temporalmente em congênita ou pós- natal, que se desenvolve em geral nos dois primeiros anos de vida, e etiologicamente em genéticas ou adquiridas. Estas englobam os fatores externos/ambientais potencialmente lesivos ao cérebro (1).
Nas microcefalias congênitas adquiridas os fatores agressivos atuam durante o desenvolvimento do cérebro intraútero e incluem as infecções
CPNh infectadas pelo ZIKV desenvolveram muito poucas neuroesferas e estas apresentaram anormalidades morfológicas com descolamento celular, núcleos apoptóticos e estruturas membranares afinadas, quando comparadas a condições controle (8). Este modelo mimetiza eventos do desenvolvimento cerebral no primeiro trimestre e sugere que infecção pelo ZIKV neste período possa danificar o cérebro em desenvolvimento.
Culturas de organoides cerebrais gerados a partir de células tronco embrionárias humanas mostraram que a infecção por ZIKV compromete o desenvolvimento e inibe severamente o crescimento dos organoides por ativação de resposta imune mediada via TLR3 (9) (Fig 1). Análise do transcriptoma dos organoides cerebrais mostrou desregulação de genes ligados ao desenvolvimento neuronal e a vias apoptóticas mediadas por estimulação via TLR3. Inversamente, a inibição de TLR3 reduziu o fenótipo da infecção por ZIKV, corroborando com os resultados anteriores (9). Este estudo oferece compreensão do mecanismo das bases da microcefalia em recém natos infectados por ZIKV.
Em modelos murinos, cobaias infectadas mais precocemente (3 semanas de vida) mostraram viremia precoce no 2o dia, o ZIKV foi detectado no cérebro no 3o dia e no 6o dia sinais de doença neurológica se manifestaram. Estes animais morreram da doença no 7o dia de infecção. Por outro lado, em cobaias mais velhas (11 semanas de vida), sinais de doença, viremia e perda de peso foram detectados mas os animais se recuperaram no 8o dia de infecção (4).
Para investigação da transmissão transplacentária, ZIKV foi inoculado em cobaias fêmeas após cruzamento nos 6,5o ou 7,5o dias embrionários. O ZIKV infectou as fêmeas danificando a barreira placentária e infectando o feto em desenvolvimento, concomitantemente com infecção trofoblástica, insuficiência placentária e crescimento intrauterino restrito (4).
O conjunto destes resultados experimentais tanto em nível celular como em modelo animal, mostra o tropismo, a capacidade de infecção e de lesão do SNC pelo ZIKV. Além disso, são evidenciados os possíveis mecanismos pelos quais se estabelecem as lesões neurológicas e a consequente microcefalia observada nos neonatos com infecção confirmada pelo vírus. Além disso, os achados sugerem uma maior probabilidade e gravidade do quadro em infecções durante o primeiro trimestre de gestação.
MICROCEFALIA
Microcefalia é definida como o perímetro cefálico occipto-frontal menor que dois desvios padrões da média para idade e sexo (1, 3). Vale ressaltar que microcefalia não é um diagnóstico, mas um achado clínico, devendo a sua etiologia ser sempre investigada (3).
As microcefalias podem ser divididas temporalmente em congênita ou pós- natal, que se desenvolve em geral nos dois primeiros anos de vida, e etiologicamente em genéticas ou adquiridas. Estas englobam os fatores externos/ambientais potencialmente lesivos ao cérebro (1).
Nas microcefalias congênitas adquiridas os fatores agressivos atuam durante o desenvolvimento do cérebro intraútero e incluem as infecções
maternas (toxoplasmose, citomegalovírus, herpes vírus, sífilis, rubéola, HIV e agora o ZikaV), a exposição a drogas/substâncias tóxicas (destaca-se o consumo materno de bebidas alcoólicas, síndrome alcoólica fetal), irradiação, fatores disruptivos que interrompem o desenvolvimento cerebral normal (hemorragia, isquemia, síndrome hipóxico-isquêmica, trauma crânio-encefálico) e carência nutricional (desnutrição materna, insuficiência placentária, hipotireoidismo ou deficiência materna de folato) (1, 3).
As microcefalias congênitas genéticas podem estar associadas a cromossomopatias ou a determinados genes, como na microcefalia autossômica recessiva (1).
Estudo de neuroimagem por tomografia computadorizada (TC) e ressonância nuclear magnética (RNM) de 23 crianças com microcefalia relacionada ao ZIKV mostrou como alterações neurológicas mais frequentes:
As microcefalias congênitas genéticas podem estar associadas a cromossomopatias ou a determinados genes, como na microcefalia autossômica recessiva (1).
Estudo de neuroimagem por tomografia computadorizada (TC) e ressonância nuclear magnética (RNM) de 23 crianças com microcefalia relacionada ao ZIKV mostrou como alterações neurológicas mais frequentes:
- Calcificações na junção cortical-subcortical (100%) (10).
- Malformações de desenvolvimento cortical e de sulcos (100%) (10).
- Ventriculomegalia (100%) (10).
- Microcefalia com padrão de circunvoluções simplificadas com espessuracortical normal associada a áreas de maior espessura cortical (polimicrogiriaou paquigiria) predominantemente em lobo frontal (10).
- Redução de volume cerebral (10).
- Anormalidades de corpo caloso (hipoplasia ou hipogenesia) (10).
- Mielinização atrasada (10).
- Dilatação de cisterna magna com ou sem hipoplasia cerebelar (10).ARTROGRIPOSEVan der Linden et al. (2016) analisaram retrospectivamente uma séries de 7 crianças com atrogripose e diagnóstico de infecção congênita presumidamente causada por ZIKV durante a epidemia de microcefalia no Brasil.
Artrogripose vem do grego “arthro” (articulação) e “gryposis” (em gancho). O termo é frequentemente utilizado para descrever múltiplas contraturas articulares que afetam duas ou mais áreas do corpo. Artrogripose não é um diagnóstico específico, mas um achado clínico, sendo característico de mais de 300 desordens, as quais incluem: doenças neurológicas, defeitos de tecido conjuntivo, anormalidades musculares, limitação espacial intrauterina, comprometimento vascular fetal ou intrauterino e doenças maternas (11). Sendo anormalidades neurológicas uma das causas mais comuns de atrogripose, correspondendo a cerca de 70-80% dos casos (11).
Até 2015 não havia nenhum relato de infecções congênitas relacionadas a artrogripose em humanos (11). Dois grupos, então, descreveram a associação entre artrogripose e microcefalia em neonatos com infecção congênita presumivelmente por ZIKV (2, 12).
Na série de casos de Van der Linden et al. (2016), artrogripose não resultou de anormalidades articulares propriamente mas apresentou provável origem neurológica com comprometimento de neurônios motores centrais e periféricos, levando a posturas fixas no útero e consequentemente deformidades. Achados eletromiográficos sugeriram comprometimento crônico de neurônios motores periféricos. Ao passo que RNM mostrou aparente afinamento da medula espinhal e redução nas raízes ventrais do cone medular, corroborando com os achados da eletromiografia. Uma avaliação microscópica intraoperatória sob
anestesia também foi consistente com os achados eletromiográficos e RNM medular.
Todos os sete casos desta série mostraram alterações em neuroimagem, com calcificações predominantemente na junção cortical-subcortical com anormalidades do desenvolvimento cortical e atrofia de tronco cerebral e de cerebelo. Microcefalia e desproporção craniofacial foram comuns, mas não necessariamente presentes em todos os casos (11).
Baseado nestas alterações neurofisológicas e na literatura, foram sugeridos dois possíveis mecanismos: tropismo por neurônios ou células progenitoras neuras com envolvimento de neurônios motores centrais e periféricos ou relação com desordens vasculares (11).
Conduta
Sugeriu-se que a microcefalia relacionada ao ZIKV poderia ser mais agressiva que as demais etiologias. Segundo pesquisa com coorte de 35 bebês nascidos com microcefalia no Brasil, 71% tinham anormalidades severas. Consequentemente, dependendo da intensidade, ela poderia levar a convulsões, deficiências auditivas e visuais, retardo mental e de desenvolvimento até condições ameaçadoras à vida (3). Frente esta situação, o Ministério da Saúde lançou um protocolo em caso de suspeita de Zika em gestantes.
PROTOCOLO DE VIGILÂNCIA E RESPOSTA À OCORRÊNCIA DE MICROCEFALIA RELACIONADA À INFECÇÃO PELO VÍRUS ZIKA – MINISTÉRIO DA SAÚDE, BRASIL
Todos os sete casos desta série mostraram alterações em neuroimagem, com calcificações predominantemente na junção cortical-subcortical com anormalidades do desenvolvimento cortical e atrofia de tronco cerebral e de cerebelo. Microcefalia e desproporção craniofacial foram comuns, mas não necessariamente presentes em todos os casos (11).
Baseado nestas alterações neurofisológicas e na literatura, foram sugeridos dois possíveis mecanismos: tropismo por neurônios ou células progenitoras neuras com envolvimento de neurônios motores centrais e periféricos ou relação com desordens vasculares (11).
Conduta
Sugeriu-se que a microcefalia relacionada ao ZIKV poderia ser mais agressiva que as demais etiologias. Segundo pesquisa com coorte de 35 bebês nascidos com microcefalia no Brasil, 71% tinham anormalidades severas. Consequentemente, dependendo da intensidade, ela poderia levar a convulsões, deficiências auditivas e visuais, retardo mental e de desenvolvimento até condições ameaçadoras à vida (3). Frente esta situação, o Ministério da Saúde lançou um protocolo em caso de suspeita de Zika em gestantes.
PROTOCOLO DE VIGILÂNCIA E RESPOSTA À OCORRÊNCIA DE MICROCEFALIA RELACIONADA À INFECÇÃO PELO VÍRUS ZIKA – MINISTÉRIO DA SAÚDE, BRASIL
- Gestante com exantema, independentemente da idade gestacional, configura caso suspeito de Zika, após afastamento de outras causas infecciosas e não infecciosas. Confirmar por teste laboratorial específico para o patógeno pela coleta de duas amostras sanguíneas da grávida: a primeira 3 a 5 dias após início dos sintomas e a segunda 2 a 4 semanas após a primeira amostra. O material apenas será analisado por RT-PCR em caso de sorologia positiva (13).
- Gestante sem história de exantema que pariu uma criança com microcefalia. Recomenda-se coletar amostra sanguínea materna no momento do diagnóstico da malformação e uma segunda amostra 2 a 4 semanas após a primeira (13).
- Recém nato com perímetro cefálico abaixo do p3 ou < 32cm: caso suspeito de Zika. Confirmar por amostras positivas para o vírus obtidas de sangue, sangue de cordão umbilical, líquor e placenta coletados ao nascimento. Em caso de sorologia positiva, realizar análise por biologia molecular (13).
- Natimorto com microcefalia em qualquer idade gestacional: caso suspeito se história de exantema materno durante a gravidez. Confirmação por sorologia materna associada a biologia molecular e imunohistoquímica de 1cm3 de algum órgão da criança (cérebro, fígado, coração, pulmão, rim ou baço) e 3 cm3 da placenta (13).
Perspectivas
Até o momento, não há vacinas capazes de proteger contra o ZIKV nem tratamento específico que impeça transmissão vertical do vírus. Nesse sentido muitos esforços têm sido feitos na busca de novas drogas capazes de impedir a infecção fetal pelo ZIKV.
A epigalocatequina galata (EGCG) isolada em diversos alimentos e presente em grande quantidade especialmente no chá verde tem mostrado intensa atividade antiviral contra diversos vírus, incluindo vírus da imunodeficiência humana, herpes simplex, influenza e vírus da hepatite C. Estes estudos demonstraram que EGCG principalmente impede a entrada dos vírus nas células (14).
Em um estudo, EGCG mostrou redução maior que 90% no número de focus virais quando o ZIKV foi incubado previamente por 1 hora com 200μM de EGCG, indicando que o composto tem potente ação virucida contra o ZIKV (14). Os resultados sugeriram que o composto age diretamente na partícula viral inibindo sua ligação com a célula hospedeira (14).
Estes resultados ainda iniciais, caso venham a se confirmar, representarão uma verdadeira esperança no combate a essa virose emergente responsável por graves casos de infecção neonatal com danos neurológicos severos e irreversíveis.
Considerações Finais
A ermergência do ZIKV trouxe um novo desafio não somente para os médicos como para todos os profissionais de saúde visto a abrangência de manifestações possíveis a partir da sua infecção vetorial e, principalmente, congênita. A infecção vetorial por esta nova arbovirose se mostrou, de maneira geral, menos agressiva e importante do que a por outros Flavivírus como DENV e CHIKV que apresentam quadros agudos mais sintomáticos. No entanto, com a comprovação da infecção congênita pelo ZIKV, a baixa sintomatologia gerou um problema de saúde pública ainda mais grave do que as demais flaviviroses no Brasil.
Microcefalia foi a principal manifestação que sugeriu uma possível transmissão vertical do ZIKV devido à relação temporoespacial entre o aumento do seu número de casos e o surto de Zika no Nordeste do Brasil. Comprovada a infecção congênita pelo vírus e a sua transmissão transplacentária, esta condição passou a ser sinônimo de doença congênita por ZIKV. No entanto, a doença vai além da microcefalia e outros sinais e sintomas foram descritos, como deficiências visuais e auditivas e sintomas ausentes em outras infecções congênitas, como artrogripose que pode ocorrer na presença ou ausência de microcefalia. Dessa forma, sugere-se utilizar Síndrome de Zika Congênita como forma de expressar o conjunto de manifestações causadas pela transmissão vertical do ZIKV (11).
Microcefalia e artrogripose não são diagnósticos definitivos, mas manifestações clínicas que devem ter sua etiologia esclarecida (3, 11). Estas duas condições se mostraram, até o momento, como as principais complicações neurodegenerativas relacionadas à infecção congênita pelo ZIKV. Dessa forma,
A epigalocatequina galata (EGCG) isolada em diversos alimentos e presente em grande quantidade especialmente no chá verde tem mostrado intensa atividade antiviral contra diversos vírus, incluindo vírus da imunodeficiência humana, herpes simplex, influenza e vírus da hepatite C. Estes estudos demonstraram que EGCG principalmente impede a entrada dos vírus nas células (14).
Em um estudo, EGCG mostrou redução maior que 90% no número de focus virais quando o ZIKV foi incubado previamente por 1 hora com 200μM de EGCG, indicando que o composto tem potente ação virucida contra o ZIKV (14). Os resultados sugeriram que o composto age diretamente na partícula viral inibindo sua ligação com a célula hospedeira (14).
Estes resultados ainda iniciais, caso venham a se confirmar, representarão uma verdadeira esperança no combate a essa virose emergente responsável por graves casos de infecção neonatal com danos neurológicos severos e irreversíveis.
Considerações Finais
A ermergência do ZIKV trouxe um novo desafio não somente para os médicos como para todos os profissionais de saúde visto a abrangência de manifestações possíveis a partir da sua infecção vetorial e, principalmente, congênita. A infecção vetorial por esta nova arbovirose se mostrou, de maneira geral, menos agressiva e importante do que a por outros Flavivírus como DENV e CHIKV que apresentam quadros agudos mais sintomáticos. No entanto, com a comprovação da infecção congênita pelo ZIKV, a baixa sintomatologia gerou um problema de saúde pública ainda mais grave do que as demais flaviviroses no Brasil.
Microcefalia foi a principal manifestação que sugeriu uma possível transmissão vertical do ZIKV devido à relação temporoespacial entre o aumento do seu número de casos e o surto de Zika no Nordeste do Brasil. Comprovada a infecção congênita pelo vírus e a sua transmissão transplacentária, esta condição passou a ser sinônimo de doença congênita por ZIKV. No entanto, a doença vai além da microcefalia e outros sinais e sintomas foram descritos, como deficiências visuais e auditivas e sintomas ausentes em outras infecções congênitas, como artrogripose que pode ocorrer na presença ou ausência de microcefalia. Dessa forma, sugere-se utilizar Síndrome de Zika Congênita como forma de expressar o conjunto de manifestações causadas pela transmissão vertical do ZIKV (11).
Microcefalia e artrogripose não são diagnósticos definitivos, mas manifestações clínicas que devem ter sua etiologia esclarecida (3, 11). Estas duas condições se mostraram, até o momento, como as principais complicações neurodegenerativas relacionadas à infecção congênita pelo ZIKV. Dessa forma,
atualmente, deve-se passar a considerar síndrome de Zika congênita nos seus extensos diagnósticos diferenciais.
Apesar de o risco fetal de síndrome de Zika congênita ser relativamente baixo (1%), quando comparado a outras infecções congênitas (10-100%), a sua alta incidência durante períodos de surtos cria um importante problema de saúde pública (6). A situação se agrava em caso de infecção materna no primeiro trimestre gestacional, o que aumenta o risco de transmissão maternofetal e propicia alterações mais graves com maior morbi-mortalidade (4, 6).
Apesar de trabalhos apontarem compostos naturais como possíveis tratamentos promissores (14), ainda não há terapia específica para a doença, sendo a prevenção a principal forma de combater o ZIKV. Assim, reforça-se a necessidade cada vez maior de medidas de promoção de saúde com melhoria de condições habitacionais, redução do lixo urbano e aumento da cobertura de saneamento básico para se evitar condições favoráveis à reprodução do mosquito Aedes aegypt e reduzir a incidência da transmissão vetorial que inicia o ciclo problemático.
Apesar de o risco fetal de síndrome de Zika congênita ser relativamente baixo (1%), quando comparado a outras infecções congênitas (10-100%), a sua alta incidência durante períodos de surtos cria um importante problema de saúde pública (6). A situação se agrava em caso de infecção materna no primeiro trimestre gestacional, o que aumenta o risco de transmissão maternofetal e propicia alterações mais graves com maior morbi-mortalidade (4, 6).
Apesar de trabalhos apontarem compostos naturais como possíveis tratamentos promissores (14), ainda não há terapia específica para a doença, sendo a prevenção a principal forma de combater o ZIKV. Assim, reforça-se a necessidade cada vez maior de medidas de promoção de saúde com melhoria de condições habitacionais, redução do lixo urbano e aumento da cobertura de saneamento básico para se evitar condições favoráveis à reprodução do mosquito Aedes aegypt e reduzir a incidência da transmissão vetorial que inicia o ciclo problemático.
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