Farmacologia – Anti-eméticos
A) Antagonistas do receptor de Serotonina
Receptores 5-HT3 presentes nas fibras aferentes vagais, no NTS (recebe estímulos das aferências vagais) e Região Póstrema.
Após células enterocromafins do intestino serem sensibilizadas por quimioterápicos, serotonina é liberada e pode, então, iniciar reflexo do vômito pelas fibras de aferência vagais. A concentração mais alta dos receptores 5-HT3 estão no NTS e na Zona de Gatilho – sendo essas áreas alvos de seus fármacos antagonitas.
Ondansetrona é o principal fármaco dos antagonistas de serotonina com ação mais rápida e meia vida curta. É metabolizada no fígado por determinadas enzimas CYP – pacientes com IH devem ter dose reajustada. Mais eficaz em vômitos do que em náuseas.
Palonossetrona, por sua vez, é o mais demorado com maior meia vida. Também metabolizado por enzimas específicas CYP. Indicado para vômitos tardios.
Outros fármacos também são utilizados, como granissetrona, dolassetrona e tropissetrona.
A ação desses fármacos continua mesmo após sua excreção renal, indicando que sua interação com os receptores é longa e apenas uma dose diária é necessária.
OBS: FDA USA exige monitorização cardíaca com uso de ondansetrona por prolongamento de intervalo QT e arritmias.
Indicações Terapêuticas:
– Quimioterapias e irradiação de abdome superior;
– Hiperêmese gestacional;
– Pós-operatório (menor grau);
* Pouco usado em casos provenientes de cinetose por ineficácia.
Vias de Administração:
– Comprimidos;
– Solução oral;
– IV (30 minutos antes com dose única ou divida em três sendo uma 30 minutos antes e duas em intervalos de tempos convenientes – após quimioterapia);
– IM (apenas ondansetrona);
Efeitos Adversos:
– Constipação ou diarreia;
– Cefaleia;
– Tontura.
B) Antagonistas do receptor dopaminérgico – D2
Receptores muito presentes na Zona de Gatilho e NTS; fármacos agem antagonizando os receptores D2. Alguns, com maior potência para SNC (sistema extrapiramidal), como metoclopramida, são contra-indicados para crianças e para idosos por causarem hipercinese.
Além disso, sabe-se que a dopamina, agindo na região do fundo do estômago, promove contração da sua musculatura. Com a ação antagonista a seus receptores, portanto, essa classe de fármacos também axiliam no esvaziamento gástrico.
Metoclopramida (ação central – Plazil); Brimoprida (Digesan); Droperidol; Proclorperazina; Tietilperazina e Clorpromazina.
Indicações:
– Cinetose (eficazes por exercer ação anti-colinérgica e anti-histamínica);
OBS: Droperidol – eficaz nas náuseas e menos nos vômitos – associação com ondansetrona.
* Pouco usado em vômitos causados por quimioterapia.
OBS: O bloqueio D2 na via dopaminérgica , provoca elevação da concentração plasmática de prolactina, condição denominada hiperprolactinemia, que está associada a galactorréia (secreção da mama) e amenorréia (menstruações irregulares), diminuição da fertilidade, desmineralização óssea, disfunção sexual e ganho de peso.
OBS2: Metoclopramida – vários mecanismos de ação:
(1) Exerce efeito agonista sobre receptores 5-HT4 localizados nos neurônio;
(2) Central e perifericamente atua como antagonista de receptores dopaminérgicos D2. O bloqueio dos receptores D2 localizados no neurônio motor primário, contribui para o aumento da liberação de ACh – poder de hipercinesese – maior movimentação involuntária – e distúrbios do SNC (Sistema Extrapiramidal).
OBS3: Metoclopramida – ação relevante em íleo paralítico após uso de morfina em dor pós-operatória.
C) Anti-histamínicos – antagonistas do receptor H1
Agem como antagonistas do receptor H1. Os de primeira geração atravessavam BHE, causando sonolência, e os de segunda geração não faziam (caso do Alegra D com amina simpaticomimética associada – pacientes com problemas cardíacos não deveriam usá-los por possível exacerbação de efeito alfa1-adrenérgico).
Os locais alvos de sua atividade são os receptores dos nervos aferentes vestibulares e do tronco cerebral. Efeitos anti-eméticos dessa classe de fármacos, portanto, devido às propriedades depressoras centrais e anticolinérgicas.
Prometazina; Ciclizina; Hidroxizina; Difenidramina.
Indicações:
– Cinetose (principalmente);
– Pós-operatórios;
– Hiperêmese gestacional.
D) Anti-Colinérgicos
Diminuem as secreções e motilidade do aparelho gastrointestinal.
Escopolamina (forma de bromidrato ou transdérmico).
Indicações:
– Profilaxia e tratamento de cinetose;
– Náuseas pós-operatórias (eficácia moderada – principlamente usado em casos de opioides).
* Pouco usado em vômitos causados por quimioterapia.
Efeitos Adversos:
– Cefaleia;
– Sonolência;
– Vertigem.
E) Antagonista do receptor da Substância P
Tendo em vista que os antagonistas dos receptores 5-HT3 não são eficazes contra êmeses tardia, os antagonistas dos receptores NK1 da substância P, como aprepitanto (ou seu precursos fosaprepitanto) tem melhor efeito antiemético nas náuseas tardias e nas êmeses em pacientes com múltiplas sessões de quimioterapia.
Aprepitanto – possui alta ligação à proteínas plasmáticas (95%), é metabolizado por específicas enzimas CYP hepáticas e excretado nas fezes. Alta interação com outros fármacos – como dexametasona, metilprednisolona e varfarina – sendo necessário ajuste de doses.
Contra-indicado em pessoas que usam Cizaprida ou Pimozida.
Indicação:
– Quimioterapia altamente emetogênica (junto à antagonistas de receptores 5-HT3 e à corticosteroides)
F) Canabinoides
O dronabinol, extraído da maconha, possui efeito emetogênico por mecanismo desconhecido – provavelmente por interação à receptores CB1 nos neurônios e ao redor da Zona de Gatilho.
Dronabinol – altamente lipossolúvel e absorvido rapidamente após administração VO. Ação ocorre em 1 hora e pico em 2-4 horas. Alto metabolismo de primeira passagem; excreção por via biliar-fecal e urina. Liga-se amplamente à proteínas plasmáticas (95%). Alta distribuição: apenas uma dose fica no corpo por semanas.
Indicações:
– Quimioterapia;
– Estimulação do apetite em anoréxicos com AIDS.
Efeitos Adversos:
– SNC: Hiperatividade simpaticomimética central, com palpitações, taquicardia, vasodilatação, hipotensão e congestão conjuntival.
– Efeitos semelhantes à maconha: euforia, sonolência, desinteresse, tontura, ansiedade, nervosismo, pânico etc.
– Distúrbios de raciocínio e paranoia;
– Interrupção abrupta do tratamento com esse fármaco: abstinência – irritabilidade, insônia e agitação.
Nabilona – canabinoide sintético com modo de ação similar.
Indicações:
– Profilaxia da Quimioterapia;
Efeitos Adversos:
– Semelhantes ao Dronabinol no SNC;
– Trato GI;
– Cardiovasculares.
* Uso do fármaco limitado por efeitos adversos.
G) Glicocorticoides e Anti-inflamatórios
Glocicorticoides podem ser adjuvantes úteis no tratamento de náuseas de cânceres generalizados, por provavelmente suprimir a inflamação peritumoral e a produção de prostaglandinas.
Mecanismo semelhante seguem os AINEs nos seus efeitos benéficos nas náuseas e nos vômitos induzidos por radioterapia sistêmica.
Dexametasona – não se sabe mecanismo correto de ação, mas antagoniza ação de prostaglandinas e libera endorfinas; seu uso antes da indução anestésica pode reduzir fadiga, dor e necessidade de opioides no pós-operatório.
H) Benzodiazepinas
Não são anti-eméticos muito eficazes, mas seus efeitos sedativos, amnésicos e ansiolíticos podem ser úteis como profilaxia da náuseas e vômitos.
Lorazepam; Alprazolam.
I) Carboidratos Forforados
Soluções aquosas de glicose, frutose e ácido fosfórico de venda livre para aliviar náuseas. Seu mecanismo de ação, no entanto, não está esclarecido.
OBS: A piridoxina (vitamina B6) tem apresentado efeito antiemético; contudo, não se conhecem os mecanismos envolvidos nesse processo.