1) Baseado na figura abaixo, explique:
A) O mecanismo de ação dos anestésicos locais (Als);
B) Importância dos pHs dos meios extra e intracelular na ação dos Als;
A) Os anestésicos locais atuam na membrana e impedem a geração e condução do
impulso nervoso. Eles bloqueiam a condução reduzindo ou impedindo o grande
aumento transitório da permeabilidade das membranas excitáveis ao Na+. À medida
que a ação anestésica se desenvolve progressivamente no nervo, o limiar de
excitabilidade aumenta gradativamente, a velocidade de elevação do potencial de
ação declina, a condução dos impulsos fica mais lenta e o fator de segurança da
condução diminui. Essas alterações reduzem as chances de propagação do
potencial de ação e, por fim, a condução nervosa é impedida. Os anestésicos
precisam primeiro atravessar a membrana para exercer sua função. Ao se ligar, o
anestésico em sua forma ionizada inativa o canal de Na+ em sua conformação
aberto inativado.
O bloqueio de condução deve abranger um comprimento da fibra nervosa tal que
impeça a propagação do impulso nervoso. Em fibras não mielinizados, o impulso se
move adiante por despolarização sequencial dos segmentos curtos contíguos de
membrana, logo espera-se que a sensibilidade ao bloqueio seja maior. Já em fibras
mielinizadas, a condução de impulsos ocorre por meio de saltos, de forma que a
sensibilidade ao bloqueio é menor. É importante ressaltar também que a espessura
da mielina influencia no bloqueio – quanto mais espessa a mielina, mais anestésico
é necessário pois é preciso um mínimo de 4 nódulos de Ranvier para que o bloqueio
seja efetivo (o comprimento correspondente a 4 nódulos de Ranvier torna-se maior
quanto mais espessa a mielina). Esse é o chamado bloqueio fásico frequência dependente.
Há, também, o bloqueio tônico, o qual o anestésico, na sua forma apolar, penetra pela
membrana da fibra nervosa e se liga ao canal de Na+ sem necessitar de sua forma
ionizada, inativando-o. Nesse contexto, tal bloqueio se opõe ao fásico por não ser
frequência-dependente.
B) Os anestésicos locais tendem a ser apenas discretamente solúveis como aminas
não-protonadas. Assim sendo, em geral são comercializados como sais
hidrossolúveis, geralmente cloridratos. Como os anestésicos locais são bases fracas
como pka variando entre 8 e 9, seus sais de cloridrato são levemente ácidos,
propriedade que aumenta a estabilidade dos ésteres de anestésicos locais e
qualquer substância vasoconstritora acompanhante. Nas condições habituais de
administração, o pH da solução de anestésico local se equilibra rapidamente com o
dos líquidos extracelulares. Embora a espécie não-protonada dos anestésicos locais
seja necessária para difusão através das membranas celulares, a espécie catiônica
é aquela que interage preferencialmente com os canais de Na+ . O pH do meio
intracelular é responsável então por ionizar a espécie não-protonada, tornando-a
catiônica e capaz de se ligar bloqueando os canais de Na+ . Anestésicos com pka
baixo (3,5) como a Benzocaína, no pH do meio intracelular nunca se ionizariam.
Sendo assim, esses anestésicos interagem com a camada lipídica
através de sua porção lipofílica e promovem diretamente a mudança conformacional
dos canais de Na+ para seu estado inativo, realizando o chamado Bloqueio Tônico.
A diminuição do pH fora da célula aumenta o número de espécies catiônicas do
anestésico fora da célula. Esses anestésicos então não conseguirão realizar
nenhum dos dois tipos de bloqueio, ou seja, fásico e tônico. No entanto, a
diminuição do pH dentro da célula aumenta o número de espécies catiônicas do
anestésico, aumentando assim a sua potência para bloqueio fásico.
Autor: Rafael Kader.
